Das eigene Musizieren begleitete Hindemiths Weg als Komponist von seinen Anfängen als Student am Frankfurter Hoch'schen Conservatorium bis zu seinem letzten, wenige Wochen vor seinem Tod vollendeten und von ihm selbst uraufgeführten Werk, der Messe für gemischten Chor a cappella (1963). Seine Karriere als praktischer Musiker ist dabei in ihrer künstlerischen Qualität bemerkenswert und in ihrer Vielseitigkeit wohl einzigartig.
Der ursprünglich zum Orchestergeiger Ausgebildete konnte im Alter von knapp zwanzig Jahren die Konzertmeisterposition am Frankfurter Opernhausorchester übernehmen, die er bis 1923 ausfüllte. In den 1920er Jahren avancierte er zu einem der erfolgreichsten Bratschisten seiner Epoche - nicht zuletzt aufgrund der in ihm verkörperten Personalunion von Komponist und Instrumentalist. Von 1919 bis 1939 komponierte er insgesamt sieben Bratschensonaten (die Solosonaten op. 11 Nr.5, op. 25 Nr. 1, op. 31 Nr. 4 und die Sonate von 1937 sowie die Sonaten mit Klavierbegleitung op. 11 Nr. 4, op. 25 Nr. 4 und die Sonate von 1939).
Im Sommer 1922 begann das Amar-Quartett, in dem Hindemith am Bratschenpult saß, mit seiner regelmäßigen Konzerttätigkeit. Insbesondere für die Donaueschinger Musikfeste wurde es regelrecht zur Institution, indem es dort etliche Werke uraufführte. Außerdem gab es pro Jahr bis zu 100 Konzerte in zahlreichen Ländern Europas und bereiste in den Wintern 1927/28 und 1928/29 auch die Sowjetunion. Die Mitgliedschaft im Amar-Quartett inspirierte Hindemith zur Komposition von zwei Streichquartetten, einem Streichtrio und drei Solosonaten für die anderen Quartettmitglieder. Das Amar-Quartett gehörte bald zu den herausragenden Ensembles jener Zeit und wurde einhellig für seine technische Meisterschaft gerühmt: „Die objektivierte, beherrschte Tongebung des Primarius Licco Amar ist charakteristisch für den Geist, der die Darbietungen dieses Ensembles trägt, dessen Grundhaltung eine blutvolle Musizierfreudigkeit auf der Basis äußerst differenzierter Kunst des Zusammenspieles ist."
Charakteristisch für das Amar-Quartett - und wohl unmittelbar auf Hindemith zurückgehend - ist das Prinzip des emphatischen „Musikmachens", des bedingungslosen Sich-Einlassens auf das Musizieren um des Musizierens willen. Dies äußert sich nicht zuletzt in einem immensen Repertoire des Quartetts von über 200 Werken von der Klassik bis zur Moderne. Es ermöglichte eine abwechslungsreiche Programmgestaltung, die kaum einmal zu einer Wiederholung von Werkfolgen führte.
Bereits in das Jahr 1922 reicht Hindemiths Beschäftigung mit der Aufführung von „Alter Musik" zurück; für die Viola d'amore („ein ganz herrliches Instrument [...], das Schönste, was Du Dir an Klang vorstellen kannst; eine nicht zu beschreibende Süße und Weichheit", so Hindemith in einem Brief an eine Freundin) komponierte er die Kleine Sonate op. 25 Nr. 2 (1922) und die Kammermusik Nr. 6 für Viola d'amore und größeres Kammerorchester op. 46 Nr. 1 (1927/30), die er in sein Konzertrepertoire aufnahm. Mit einer Cembalistin und dem Cellisten des Amar-Quartetts gab er zahlreiche Konzerte mit Barockmusik. Später erarbeitete er mit dem Collegium Musicum der Yale University Konzertprogramme mit Kompositionen von Perotin bis Bach, in denen er bei Bedarf auch mit Violine, Viola, Vielle, Viola da Gamba oder Fagott mitwirkte.
Im Frühjahr 1929 verließ Hindemith das Amar-Quartett, das mit einem neuen Bratschisten noch bis 1933 bestand. Gemeinsam mit dem Geiger Joseph Wolfsthal und dem Cellisten Emanuel Feuermann gründete er 1929 ein Streichtrio, mit dem er bis 1934 europaweit konzertierte (1931 übernahm Simon Goldberg die Position des früh verstorbenen Wolfsthal). Verstärkt engagierte er sich jetzt auch als Konzertsolist; zu seinem Repertoire gehörten Werke von Mozart bis William Walton, dessen Violakonzert er 1929 ebenso uraufführte wie das ihm gewidmete Konzert von Darius Milhaud (1930). Für seine eigene Konzertpraxis komponierte er insgesamt drei Bratschenkonzerte: die Kammermusik Nr. 5 für Solobratsche und größeres Kammerorchester op. 36 Nr. 4 (Uraufführung 1927 mit dem Orchester der Berliner Staatsoper unter Otto Klemperer); 1930 die Konzertmusik für Solobratsche und größeres Kammerorchester op. 48 (Uraufführung 1930 mit den Berliner Philharmonikern unter Wilhelm Furtwängler) sowie Der Schwanendreher. Konzert nach alten Volksliedern für Bratsche und kleines Orchester (Uraufführung 1935 mit dem Concertgebouw Orkest in Amsterdam unter Willem Mengelberg).
Das Ende seiner Karriere als Bratschist beschloß Hindemith, als er 1940 seine jüngsten Schallplatteneinspielungen hörte: „Ich habe doch beschlossen, die öffentliche Spielerei endgültig an den Nagel zu hängen. Wenn sie nicht schöner ist als das was aus dem Grammophon herauskam, ist sie nicht mehr wert, gezeigt zu werden."
Seit dem Ende des Zweiten Weltkrieges profilierte er sich in zunehmendem Maße als Dirigent. Das Renommee, das er sich dabei erwarb, lässt sich an der Qualität der Ensembles und an dem Rang von Anlässen messen, für die er engagiert wurde. Er war viele Male Gastdirigent des Berliner Philharmonischen Orchesters, mit dem er auch mehrere Schallplattenaufnahmen produzierte und das im Sommer 1955 mit ihm gemeinsam zum Festival nach Edinburgh reiste. 1953 wurde er nach Bayreuth eingeladen, um dort Beethovens 9. Sinfonie aufzuführen, er dirigierte das Londoner Royal Philharmonic Orchestra beim Festkonzert aus Anlass des 200. Geburtstages von Wolfgang Amadeus Mozart am 27. Januar 1956 und leitete das Einweihungskonzert für die Beethovenhalle in Bonn. Er gastierte bei den Bamberger Symphonikern und den Rundfunksinfonieorchestern in Bremen, Berlin, Frankfurt, Köln oder Baden-Baden. Bei Konzerten in den USA dirigierte er unter anderem das Chicago Symphony Orchestra und das New York Philharmonic, die Wiener Philharmoniker unternahmen im Frühjahr 1956 gemeinsam mit ihm eine Japan-Tournee. Er war ein häufiger Gast der Wiener Symphoniker, musizierte mit Paul Sachers Basler Kammerorchester, dem Tonhalle-Orchester Zürich und mit dem Orchestre de la Suisse Romande, er wurde vom Orchestre National de Paris, vom London Symphony Orchestra und dem Hallé Orchestra eingeladen. In den 17 Jahren seiner Dirigententätigkeit stand er weit über 600 Mal am Pult und hatte sich ein Repertoire von knapp 300 Werken erarbeitet.
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